東條內閣在首相官邸召開的戰時閣議

1941年10月第三次近衛內閣因對美交涉陷入僵局而總辭。內大臣木戶幸一認為由皇族東久邇宮稔彥王組閣，一旦政策失敗將累及皇室，轉而推薦陸軍大臣東條英機，理由是唯有東條才能約束陸軍強硬派。昭和天皇命東條組閣時並附以「白紙還元」的御諚，要求重新檢討先前御前會議所定的開戰期限。東條內閣於1941年10月18日成立，東條以現役陸軍大將身分出任首相，仍兼陸軍大臣，初期並兼內務大臣。

東條擔任首相期間（1941年10月18日至1944年7月22日），永田町首相官邸的閣議室是戰時內閣進行最重要審議的場所。1941年11月27日日本收到美方的《赫爾備忘錄》，對美國、英國及荷蘭開戰的方針在此經閣議確認，再於12月1日在宮中舉行的御前會議上正式定案；12月8日日軍進攻英屬馬來亞並偷襲珍珠港。其後內閣在此處理戰時的各項重大政務：1942年4月30日舉行所謂「翼贊選舉」的第21屆眾議院議員總選舉，同年11月1日設置大東亞省，1943年11月1日設置軍需省，11月5日至6日在東京召開大東亞會議。

東條的權力高度集中。除首相一職外，他自1940年7月起即任陸軍大臣並一直兼任至下臺，另先後兼任內務大臣（1941年10月18日至1942年2月17日）、外務大臣（1942年9月1日至17日）、文部大臣（1943年4月20日至23日）、商工大臣（1943年10月8日至11月1日）與軍需大臣（1943年11月1日起）；1944年2月21日更兼任參謀總長，集政務與統帥於一身，打破了兩者分立的慣例。

1944年7月塞班島失陷後，重臣、皇族與部分閣僚要求東條下臺的壓力升高，國務大臣岸信介拒絕配合內閣改造，使東條無法維持內閣。東條於7月18日辭去參謀總長並提出內閣總辭，7月22日由小磯國昭內閣接任。當年的官邸建築於1929年落成，2005年移築改建後作為首相公邸使用，是少數保存至今的戰時政治中樞建築。